对于医治乳腺癌的医生来说，最怕什么？并不是病人的复发，而是确诊时或治疗后病人出现远处转移，这也就意味着患者生存期将大幅缩短，严重的甚至活不过几个月。更有相关研究数据显示：远处复发或转移是乳腺癌患者死亡的主要原因，有远处转移的患者在诊断后的5年内病死率为75%。相比之下，局部复发的妇女可能长期生存。 　　那么为何乳腺癌患者会发生远处转移？哪些因素在发挥了“至关重要”的作用？39健康网从中山大学孙逸仙纪念医院获悉，乳腺癌转移发生机制已被广州医生团队发现。该院副院长宋尔卫率领的科研团队的研究成果，获得了2015年度国家自然科学家二等奖，也是中山大学医科第二个国家自然科学奖。　　为什么乳腺癌会发生远处转移？　　按理来说，作为上皮细胞的癌细胞，其实活动范围相对固定并不会到处“乱跑”，可为什么出现远处转移，在其它器官“安家”的表现？早在一个多世纪前，英国外科医师Stephen Paget提出著名的Paget学说，即“种子、土壤学说”，种子即癌细胞，土壤则是癌细胞的微环境（生长环境），形象来说，一个人之所以“变坏”，离不开自身原因和其周围环境对其带来的影响。　　宋尔卫教授解释，而乳腺癌远处转移也是如此，肿瘤细胞生物学特性在其生存的环境影响下发生改变是乳腺癌远处转移的重要原因。癌细胞生物学特性的改变称作细胞可塑性，包括肿瘤干细胞分化和上皮间质的互相转化。肿瘤干细胞与转移有何关联？简单来说，是具有干细胞性质的癌细胞，它们可以逃避机体自身免疫系统的识别，又对外界的杀伤有抵抗机制，在一定的微环境因素诱导下形成新的病灶或者转移灶。　　而癌细胞上皮间质转化，则是在外部环境因素下，导致本为上皮细胞的癌细胞变成了具备到处“迁移”能力的像血细胞、纤维细胞样的间质细胞，从而向其它器官转移。　　发现一：微小RNA对肿瘤干细胞分化起重要作用　　那又是什么原因导致了肿瘤干细胞的分化？宋尔卫团队的研究发现微小RNA对肿瘤干细胞的生物学特性的改变起着重要的调控作用。　　随着近年来人类基因组计划的完成，科学家发现，只有2%—3%的DNA序列可以编码蛋白质，而其他大部分DNA序列则可以产生非编码RNA，它们虽然不直接参与编码蛋白质，却对调控蛋白质的表达水平和生物学功能起重要作用，其中，对于哺乳动物细胞或者对于人类细胞起重要调控作用的有两种，一种是微小RNA（miRNA)，一种为长非编码RNA。　　此次我们研究证实，名为“let-7”的miRNA能够调控乳腺癌干细胞的自我更新、多向分化、成瘤能力和转移等特性，揭示了miRNA对肿瘤干细胞分化起重要调控作用。　　发现二：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子CCL18诱导乳腺癌细胞发生上皮间质转化　　在肿瘤的“土壤”(肿瘤微环境)中存在大量的炎症免疫细胞，其中巨噬细胞所占数目最多。宋尔卫介绍，我们发现，正常来说，炎性巨噬细胞来源于血液的单核细胞，这种细胞会跑到组织局部，在炎症或者肿瘤的情况下会激活然后产生免疫的功效，但是在乳腺癌“微环境”中的巨噬细胞，它不但没有消灭肿瘤细胞，反而促进了肿瘤细胞的转移而且促进了肿瘤的发展。　　研究发现，是因为乳腺癌的肿瘤细胞中的巨噬细胞分化出一种新的趋化因子CCL18，诱导乳腺癌细胞发生上皮间质转化，从而使肿瘤细胞获得强大的侵袭和转移能力。同时，我们还成功分离鉴定出了CCL18的功能性受体是一个名为PITPNM3的跨膜蛋白。　　发现三：在动物体内实现特异靶向肿瘤细胞的RNA干扰　　既然已经证实miRNA是导致乳腺癌远处转移的因素之一，那么对其进行干扰是否有效？是否可以对其进行干扰？宋尔卫教授表示，通过将单链片段抗体的“生物导弹”技术和RNA 干扰技术相结合，在动物体内靶向肿瘤细胞导入siRNA ，显著抑制了肿瘤的生长转移，论证了体内靶向性导入siRNA 的可行性。　　为了进一步实现向临床乳腺癌转移治疗的转化，我们研制出了针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗HER2单链片段抗体与鱼精多肽的融合蛋白载体，实现在荷瘤鼠体内把siRNA 选择性导入HER2阳性乳腺癌细胞，成功抑制了肿瘤生长和转移。　　该研究成果有何作用？将为乳腺癌的诊断治疗找到新思路　　这项命名为“乳腺癌转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究”将会有何作用？宋尔卫教授解释，它将对乳腺癌转移提供早期诊断，为日后乳腺癌的预后判断提供了可参考的依据，此外对于靶向治疗乳腺癌提供了新的策略。





　　“以miRNA为例，我们已经开展miRNA试剂盒研制，通过10个肿瘤干细胞特异miRNA的表达，可预测乳腺癌患者复发的风险，根据此风险值可判断患者预后情况，当然该结论还需要前瞻性研究证实。”宋尔卫指出，此外，通过靶向性导入siRNA可降低患者耐药性的发生，以及提高对化疗药物的敏感性。　　“CCL18的发现可以应用于临床预测乳腺癌患者早期转移及预后，同时，CCL18及其受体也是治疗乳腺癌的潜在靶点，对其进行免疫治疗可显著抑制动物模型中乳腺癌转移。”宋尔卫提醒，CCL18不但在乳腺癌中出现，肺癌、卵巢癌中的巨噬细胞也有表达，是否会给这两种癌症带来治疗的变化，值得期待。（通讯员：王海芳）39健康网（www.39.net）原创内容，未经授权不得转载，违者必究。内容合作请联系：020-85501999-8819或39media@mail.39.net