廿载耕耘只为摘掉“乙肝大国”的帽子 　　2015年度国家科学技术奖励大会于2016年1月8日在北京人民大会堂隆重举行，大会共授予国家自然科学奖42项、国家技术发明奖66项以国家科学技术进步奖187项，其中由南方医科大学侯金林教授联合中国人民解放军第三〇二医院王福生院士、北京大学鲁凤民教授以及湖南圣湘生物科技有限公司戴立忠、天下仁心有限公司廖家杰、正大天晴药业集团股份有限公司张喜全等协同完成的项目《慢性乙型肝炎诊疗体系的创新及关键技术推广应用》荣获“国家科技进步奖二等奖”。该项目针对我国慢乙肝防治面临的临床诊断和治疗等重大问题，经过20余年的协同攻关，在开展大规模临床研究的基础上，结合转化医学的理念，首创一系列慢乙肝抗病毒治疗的新方案，揭示与治疗应答和疾病进展的新机制，创新并推广纤维化和病毒定量的新技术，这些重要的原创性研究成果推动了我国慢性肝病研究的科技进步，开拓了慢乙肝个体化治疗中国之路。　　首创一系列慢乙肝抗病毒治疗新方案　　乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国严重的公共卫生问题，全国有9700万慢性HBV感染者，每年有近50万人死于乙肝相关的肝癌及终末期肝病，全国医疗年支出约2000亿元人民币。耐药率高是我国慢乙肝抗病毒治疗目前面临的重大挑战，治疗1年耐药发生率最高达14%，5年则高达70%。针对这一严峻挑战，项目组首创根据“路线图概念”设计个体化治疗新策略—即对抗病毒治疗第24周疗效差的病人抢先干预，调整后续治疗方案。在全国24家研究中心的599例患者的研究发现“路线图概念”治疗新策略可使替比夫定抗病毒疗效从61.2%提升至76.7%，耐药发生率从25.8%降至2.7%；项目组关于聚乙二醇干扰素治疗乙肝的研究结果以及对特殊人群的预防性抗乙肝病毒治疗均改写了美国、欧洲和亚太肝病学会指南，在全球范围完善了抗乙肝病毒治疗的应用，改变了临床实践。针对抗病毒治疗应答不佳患者，项目组采用国产恩替卡韦和阿德福韦酯的联合治疗可使其病毒抑制率达到82%，确立了以国产药物为主的难治性乙肝患者抗病毒治疗方案，推动了国产抗病毒药物的普遍使用。　　揭示影响慢乙肝治疗应答和疾病进展的病毒学和免疫学机制　　项目组通过大样本调查和体外功能研究，在国际上首次报道9种导致乙肝表面抗原（HBsAg）阴性感染的S基因插入和联合点突变，在阐明HBsAg阴性HBV感染机理的同时也促进了新一代HBsAg检测试剂的开发及供血筛检方案的改进。依托于大规模临床研究队列，项目组开展了一系列转化免疫学研究。慢乙肝患者体内滤泡辅助性T细胞可以通过分泌IL-21作用于B细胞促进HBV特异性抗体的产生，特别重要的是基线乙肝核心抗体（HBcAb）在独立的大样本队列可以预测抗病毒治疗后的免疫控制，这是乙肝转化医学研究的代表性成果。另外，项目组揭示了白介素-22和补体系统促进乙肝相关纤维化发生以及杀伤性CD4+T细胞功能与肝癌发生和疾病进展相关，这些研究有助于从新角度认识乙肝治疗后的免疫控制，为预测和干预疾病进展提出新的生物标志物和靶标。　　创新并推广肝纤维化和乙肝病毒定量新技术　　作为乙肝大国，目前国内尚缺乏高灵敏的核酸定量检测试剂，而乙肝病毒定量检测对于患者启动治疗、调整方案以及停药至关重要，否则容易误判误治！项目组经过艰苦攻关，自主研制出新型乙肝病毒核酸定量检测试剂盒，其灵敏度、特异性、重复性和线性范围等质量参数与国际主流试剂相当，而价格明显低下，已在全国100多家省市三甲医院和第三方检验机构应用。针对传统肝组织纤维化半定量分析系统不能充分有效地反映复杂的组织学信息，不能满足临床实践需求这一缺陷，项目组首次提出并验证了结构学定量创新肝活检诊断的新技术。这种技术不需组织染色，用计算机扫描组织纤维自发光可对慢性乙肝肝纤维化进行准确精细和可重复性地测量分析，满足临床诊治需求。针对乙肝发病沉默和隐匿性的特点，项目组通过大规模队列肝硬度测量的系统随访研究，确定了我国正常人和肝硬化患者的诊断界值以及肝硬化的无创诊断流程，可使60%～80%慢乙肝患者免于肝活检，同时形成国内首个专家共识，引领了肝硬化无创早期诊断新方向。　　项目的研究成果自2011年起被纳入慢性乙型肝炎防治指南全国宣讲—慢性乙型肝炎耐药管理和优化治疗，在全国41个城市巡讲，培训医务人员6000余名，优化治疗方案的临床推广应用使27万例乙肝患者受益，5年来共避免了约10 万例耐药患者的产生，减少了因耐药带来的负担，节省大量医疗资源，造福中国广大慢乙肝患者，取得良好的经济和社会效益。





　　专家介绍：侯金林，南方医科大学南方医院感染内科主任、教授、主任医师、博士生导师。现任亚太地区肝病学会常委、2017年亚太肝病学会候任主席、中华医学会感染病学分会主任委员、广东省医学会感染病学分会名誉主任委员、南方医科大学肝病研究所所长、广东省病毒性肝炎重点实验室负责人。长期致力于传染病学尤其是乙型肝炎的基础和临床转化研究工作，开拓了国内乙型肝炎抗病毒的优化治疗和乙肝病毒变异及基因型研究的新方向，取得了多项理论创新和一系列重要发现成果。主持和完成多项国内多中心的临床研究、国家973子项目及国家自然科学基金重点项目等，其中“慢性乙型肝炎临床治疗方案的优化及影响疗效的因素”研究填补了国内本研究领域的空白。担任Hepatology International副主编、中华传染病杂志副主编，在Gut，Hepatology， Journal of Hepatology等期刊发表论文200余篇。2003年获得国家杰出青年基金，2006年获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、广东省“珠江学者”，2010获卫生部有突出贡献的中青年专家，2011年获广东省“我最喜欢的健康卫士”和“全国卫生系统职工职业道德建设标兵”称号。曾获国家科技进步二等奖、中华医学科技二等奖、广东省科技进步一等奖、军队医疗成果二等奖、军队科技进步二等奖、广东丁颖科技奖、总后科技新星等多个奖项，为国务院特殊津贴专家，荣立军队一等功一次，三等功三次，为我国传染病诊治作出了重大贡献。　　（通讯员：李晓姗、唐利波）